Milâdî 600 yılı civarında Mekke’de doğdu. Adî b. Kâ‘b oğullarından olup soyu dedelerinden Kâ‘b b. Lüey’de Hz. Peygamber’in soyu ile birleşir. Babası, İslâm öncesi dönemde Hanîf dinine mensup olmakla bilinen Zeyd b. Amr b. Nüfeyl, annesi Huzâa kabilesinden Fâtıma bint Ba‘ce’dir. Babasının putlara tapmadığı, müşriklerin kestiği hayvanların etinden yemediği, Câhiliye âdetlerine değer vermediği ve kız çocuklarının diri diri toprağa gömülmesine şiddetle karşı çıktığı göz önüne alınırsa Saîd’in aile ortamında bu inançları benimseyen bir kişi olarak yetiştiği söylenebilir. Kaynaklarda babasının ona Allah’ın birliğine iman etmesi konusunda telkinde bulunduğu zikredilir.
Çok genç yaşta İslâmiyet’i kabul eden Saîd b. Zeyd’in on ikinci veya on üçüncü müslüman olduğu nakledilir. Resûl-i Ekrem tarafından cennetle müjdelenen on sahâbî arasında yer aldı. Saîd amcasının kızı ve Ömer’in kız kardeşi Fâtıma ile, Ömer de onun kız kardeşi Âtike ile evliydi. Mekkeliler’in Hz. Peygamber’i öldürme kararını uygulamak üzere harekete geçen Ömer, kız kardeşi Fâtıma’nın müslüman olduğunu öğrenince Saîd b. Zeyd’in evine giderek onu hanımı ile birlikte tartakladı. Ancak Saîd’in sabırlı davranması ve sorulan sorulara inandırıcı cevaplar vermesi üzerine Ömer onları bıraktı ve okunan Kur’an’ı dinledikten sonra iman etmeye karar verdi.
Saîd müşriklerden çok eziyet gördü ve hanımıyla birlikte Medine’ye hicret etti. Resûlullah onu Râfi‘ b. Mâlik, diğer bir rivayete göre ise Übey b. Kâ‘b ile kardeş ilân etti. Medine’de Resûl-i Ekrem’in yakın çevresinde bulunan Zeyd, Mekke müşrikleri başta olmak üzere Hz. Peygamber aleyhinde faaliyet gösterenler hakkında bilgi toplama konusunda önemli görevler yaptı. Bedir Gazvesi’ne sebep olan Mekkeliler’in Suriye kervanı hakkında bilgi toplamakla görevlendirildiği için savaşa fiilen katılamadı; ancak ganimetten payı tam olarak verildi ve gördüğü hizmete karşılık cihad sevabını da alacağı kendisine müjdelendi (Hâkim, III, 495).
Uhud ve Hendek gazveleri, Hudeybiye Antlaşması, Mekke’nin fethi, Huneyn ve Tebük Seferi ile Vedâ haccında bulunan Saîd, Resûl-i Ekrem’in vefatından sonra da önemli görevler üstlendi. Hz. Ebû Bekir’in halife seçilmesi sırasında ortaya çıkan ihtilâfları gidermek için büyük gayret gösterdi. Hz. Ebû Bekir, vefatından önce yerine halife bırakacağı kimse ile ilgili genel eğilimi araştırırken onun da görüşüne başvurdu. Ecnâdeyn Savaşı’nda (13/634) ordu kumandanı Hâlid b. Velîd’in tâlimatıyla süvari birliklerine, bu savaşta bozguna uğrayarak Fihl’e kaçan Bizans ordusuyla yapılan Fihl Muharebesi’nde piyade birliklerine kumanda etti ve her iki savaşın kazanılmasına büyük katkı sağladı. Yine kumandanlardan biri olarak katıldığı Yermük Savaşı’nda ve Dımaşk’ın fethinde önemli roller üstlendi. Ebû Ubeyde b. Cerrâh kendisine Dımaşk valiliğini teklif edince o bunun yerine cihadı tercih etti. Hz. Ömer, vefatından önce oluşturduğu altı kişilik hilâfet şûrasına aşere-i mübeşşereden sağ kalanları aldığı halde onu dahil etmemesi yakın akraba olmalarıyla izah edilmektedir.
Hz. Osman’ın hilâfeti döneminde Irak’ta bulunan arazileri dolayısıyla zaman zaman Kûfe’ye gittiği ve burada oturduğu bilinen Saîd b. Zeyd fitne olaylarının ortaya çıkmasından sonra Medine’ye çekildi ve iç çekişmelerden uzak bir hayat yaşadı. Hz. Osman ve Ali dönemlerinde her ikisi hakkında yapılan kötü propagandaları önlemeye çalıştı. Gördüğü haksızlıklara müdahale etmekten çekinmez, ashap aleyhinde bulunanlara şiddetle karşı çıkardı. Kûfe’de Hz. Ali ve diğer sahâbîler aleyhinde konuşan birini uyardığı ve ona, bir sahâbînin Resûlullah ile kısa bir süre bulunup gördüğü bir hizmet sebebiyle yüzünün tozlanmasının sonradan gelenlerden birinin Hz. Nûh kadar yaşayıp güzel işler yapmasından daha hayırlı olduğunu söylediği rivayet edilmiştir (Müsned, I, 187; Ebû Dâvûd, “Sünne”, 9). Hayatının son dönemlerini Medine yakınında bulunan Akīk vadisindeki evinde ziraatla uğraşarak geçiren Saîd b. Zeyd 50 (670) veya 51 (671) yılında vefat etti. Techiz ve tekfin işleriyle komşusu Sa‘d b. Ebû Vakkās ilgilendi. Cenaze namazını Abdullah b. Ömer’in kıldırmasından sonra Medine’ye götürülerek Cennetü’l-bakī‘a defnedildi. Kûfe’de öldüğü ve cenaze namazını Mugīre b. Şu‘be’nin kıldırdığına dair rivayet muteber kabul edilmemiştir.
Saîd b. Zeyd, Hz. Peygamber’den mükerrerleriyle birlikte kırk sekiz hadis nakletmiş olup rivayetleri Kütüb-i Sitte’de yer almaktadır. Ahmed b. Hanbel onun mükerrerlerle beraber otuz hadisini tahriç etmiştir (Müsned, I, 187-190). Buhârî ve Müslim’in el-Câmiʿu’ṣ-ṣaḥîḥ’lerinde yer alan üç hadisinden ikisi ittifakla (Buhârî, “Bedʾü’l-ḫalḳ”, 2, “Ṭıb”, 20; Müslim, “Müsâḳāt”, 138, 139, “Eşribe”, 157, 158), biri sadece Buhârî tarafından tahriç edilmiştir (“Menâḳıbü’l-enṣâr”, 34, 35; “İkrâh”, 1). Başlıca râvileri Abdullah b. Ömer, Amr b. Hureys ve Ebü’t-Tufeyl gibi sahâbîlerle oğlu Hişâm, Zir b. Hubeyş, Urve b. Zübeyr b. Avvâm, Saîd b. Müseyyeb, Humeyd b. Abdurrahman b. Avf, Kays b. Ebû Hâzim, Ebû Osman en-Nehdî, Muhammed b. Sîrîn ve Abbas b. Sehl b. Sa‘d gibi tâbiîlerdir. En meşhur rivayeti cennetle müjdelenen on sahâbînin isimlerinin topluca zikredildiği hadistir (Tirmizî, “Menâḳıb”, 26, 28).